本文包含制藥企業(yè)清潔驗(yàn)證四階段、清潔工藝的設(shè)計(jì)與開發(fā)、以及清洗方式的分類及清潔劑選用原則。
在制藥企業(yè)中，同一設(shè)備可能會(huì)用于多種產(chǎn)品的生產(chǎn)，在藥品生產(chǎn)結(jié)束后，對(duì)生產(chǎn)用到的相關(guān)設(shè)備進(jìn)行有效的清潔，是防止藥品污染和交叉污染的必要手段。
GMP的宗旨在于“最大限度地降低藥品生產(chǎn)過程中污染、交叉污染”，設(shè)備如果清洗不徹底，很容易造成對(duì)后續(xù)的產(chǎn)品的污染。早在1963年美國頒布GMP條例（133.4）中就寫到“生產(chǎn)設(shè)備必須保持潔凈有序的狀態(tài)”。為了達(dá)到相關(guān)法規(guī)規(guī)范的要求，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)保證產(chǎn)品的殘留可以通過一定的清潔程序從設(shè)備表面清除，并提供書面證據(jù)證明各種污染和交叉污染已被有效防止。
和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的原則一樣，真正意義上的零風(fēng)險(xiǎn)是不存在的，同樣，也不可能有絕對(duì)的清潔和干凈。所以清潔驗(yàn)證的目標(biāo)一定是將污染的殘留控制在一定的可接受的水平，而不是無止境的要求絕對(duì)干凈，即使你要求絕對(duì)干凈，也往往很難通過常規(guī)的檢測手段確認(rèn)。設(shè)備的清潔程序取決于殘留物的性質(zhì)、設(shè)備的結(jié)構(gòu)、材質(zhì)和清洗的方法，對(duì)于確定的設(shè)備和產(chǎn)品，清潔效果取決于清洗的方法，書面的、確定的清潔方法即所謂的清潔規(guī)程。清潔工藝的運(yùn)行參數(shù)包括清潔劑種類、濃度、接觸時(shí)間、溫度等各種參數(shù)。
在制藥工業(yè)中，清潔的概念是指設(shè)備中各種殘留物（包括微生物及其代謝產(chǎn)物）的總量低至不影響下批產(chǎn)品的規(guī)定的療效、質(zhì)量和安全性的狀態(tài)。通過有效的清洗，可將上批生產(chǎn)殘留在生產(chǎn)設(shè)備中的物質(zhì)減少到不會(huì)影響下批產(chǎn)品的療效、質(zhì)量和安全性的程度。清潔驗(yàn)證即對(duì)清潔規(guī)程的效力進(jìn)行確認(rèn)，通過科學(xué)的方法采集足夠的證據(jù)，以證實(shí)按規(guī)定的方法清潔后的設(shè)備，能始終如一的達(dá)到預(yù)定的清潔標(biāo)準(zhǔn)。
那么清潔驗(yàn)證包括哪幾個(gè)階段？工藝方法從何而來？制訂清潔方法的時(shí)候應(yīng)該考慮哪些因素呢？
01
制藥企業(yè)清潔驗(yàn)證四階段
通常的做法是將清潔驗(yàn)證分為四個(gè)階段，方法開發(fā)階段、方案準(zhǔn)備階段、方案實(shí)施階段、驗(yàn)證狀態(tài)維護(hù)階段：
1
開發(fā)階段
根據(jù)產(chǎn)品性質(zhì)、設(shè)備特點(diǎn)、生產(chǎn)工藝及所使用的原輔料等因素進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室模擬，擬定清潔方法并制定清潔規(guī)程，對(duì)清潔人員進(jìn)行操作培訓(xùn)。
2
方案準(zhǔn)備階段
首先應(yīng)該準(zhǔn)備清潔驗(yàn)證計(jì)劃，列出清潔驗(yàn)證的設(shè)計(jì)與策略，對(duì)生產(chǎn)設(shè)備進(jìn)行詳細(xì)考察，確定有代表性的，難清潔的部位作為取樣點(diǎn)；計(jì)算設(shè)備內(nèi)表面積，根據(jù)產(chǎn)品的相關(guān)性質(zhì)選定某種物質(zhì)作為參照物質(zhì)，確定清潔后允許的最大殘留量為合格標(biāo)準(zhǔn)，驗(yàn)證中通過檢驗(yàn)其含量確定設(shè)備清潔的程度，必要時(shí)還要考察清潔劑的殘留量；根據(jù)驗(yàn)證共同要
求制訂并批準(zhǔn)驗(yàn)證方案，開發(fā)驗(yàn)證有關(guān)的取樣方法和檢驗(yàn)方法，以保證數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，在驗(yàn)證開始前需要對(duì)有關(guān)人員進(jìn)行培訓(xùn)。
3
方案實(shí)施階段
按照批準(zhǔn)的驗(yàn)證方案開展試驗(yàn)獲取數(shù)據(jù)，評(píng)價(jià)結(jié)果得出結(jié)論。如驗(yàn)證的結(jié)果表明清潔程序無法確保設(shè)備清潔達(dá)到預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)，則需要查找原因、修改程序并重新驗(yàn)證，直至結(jié)果合格。
4
驗(yàn)證狀態(tài)維護(hù)階段
已經(jīng)通過驗(yàn)證的清潔方法隨即進(jìn)行維護(hù)階段，對(duì)已投入運(yùn)行的清潔方法進(jìn)行監(jiān)控，對(duì)清潔方法的變更實(shí)行變更管理，根據(jù)監(jiān)測的結(jié)果來看各種生產(chǎn)活動(dòng)中，所采用的清潔方法能達(dá)到的實(shí)際效果，以確定再驗(yàn)證的周期進(jìn)行再驗(yàn)證。
02
清潔工藝的設(shè)計(jì)與開發(fā)
可將清洗過程分為物理方法與化學(xué)方法，物理方法包括沖淋、擦洗、真空除塵，使用物理清洗的方法須考慮殘留物的溶解性、批量、及其在設(shè)備表面的粘附程度。化學(xué)清洗機(jī)制包括溶解、乳化、濕潤、鰲合、分散、水解、氧化作用等。
殘留物與清洗液接觸、被潤濕、脫離設(shè)備表面等共同的過程，在此以最普遍的清洗機(jī)制—溶解為例進(jìn)行詳細(xì)討論。
以溶解為機(jī)制的清洗過程主要是通過溶劑對(duì)殘留物的溶解作用以及流動(dòng)的清洗液對(duì)殘留物的沖擊而使附著在設(shè)備表面的殘留物進(jìn)入溶劑中。微觀上看溶解的速度取決于單位時(shí)間內(nèi)由溶質(zhì)表面進(jìn)入溶液的溶質(zhì)分子數(shù)與從溶液中回到溶質(zhì)表面的分子數(shù)之差。一旦差值為零，表面溶解過程達(dá)到動(dòng)態(tài)平穩(wěn)，此溶液即為飽和溶液。溶解過程中從溶質(zhì)表面很快形成一層薄薄的飽和溶液，飽和溶液中的溶質(zhì)分子不斷向溶液深處擴(kuò)散，形成從溶質(zhì)表面到溶液深處的一個(gè)遞減的濃度梯度。如果飽和層的溶質(zhì)分子不能迅速進(jìn)入非飽和的溶液深處，就會(huì)降低溶解的速度。因此即使是溶解度很大的物質(zhì)，如蔗糖的塊狀結(jié)晶（俗稱冰糖）在無攪拌的靜止?fàn)顟B(tài)下的溶解速度也非常緩慢，提高溶解速度的方法是提高溶液流動(dòng)速度。
在清洗過程中，必須使清潔劑在的運(yùn)動(dòng)中與殘留物接觸。清潔劑與殘留物的相對(duì)運(yùn)動(dòng)從宏觀上可分解為垂直方向和水平方向的運(yùn)動(dòng)。相對(duì)運(yùn)動(dòng)可將已溶解的物質(zhì)迅速帶離溶質(zhì)表面，而水平方向的相對(duì)運(yùn)動(dòng)根據(jù)流體力學(xué)的基本原理，可分為層流和湍流兩類情況。
層流指流體在導(dǎo)管中流動(dòng)時(shí)，所有質(zhì)點(diǎn)均沿著與管軸平行的方向流動(dòng)。此時(shí)流體的速度在管道軸心處的速度最大，自軸心至管壁速度逐漸減小至等于零。由此可以推斷，如果清潔劑在待清洗設(shè)備中形成了層流，會(huì)很迅速地在殘留物表面形成穩(wěn)定的飽和溶液層，殘留物的溶解速度會(huì)急劇下降，這與靜止?fàn)顟B(tài)下的溶解過程非常相似，從而清潔效率也隨之明顯下降。
因此在清潔中應(yīng)避免層流的產(chǎn)生。流體以湍流形式流動(dòng)時(shí)，雖然宏觀上流體沿管道向一個(gè)方向流動(dòng)，但從微觀上看各質(zhì)點(diǎn)的運(yùn)動(dòng)速度在大小和方向上都隨時(shí)發(fā)生變化。總有部分質(zhì)點(diǎn)的運(yùn)動(dòng)方向相對(duì)垂直于管軸或管壁。這樣殘留物表面也就不會(huì)形成穩(wěn)定的飽和層，溶解的速度就大大提高了，清潔的效率也隨之提高。
因此在清洗過程中，必須保證清潔液以湍流形式流動(dòng)，流體以何種形式流動(dòng)取決于流體雷諾系數(shù)Re的大小。
Re=dωρ/μ
式中，d為管道直徑；ω為流速；ρ為流體密度；μ為黏度。
當(dāng)Re＜2300時(shí)，為層流；Re＞10000時(shí)，為湍流；2300＜Re＜10000時(shí)，為層流和湍流的過渡階段。Re越大，表面湍流越劇烈，即質(zhì)點(diǎn)運(yùn)動(dòng)方向和速率的變化越大，殘留物溶解的速度越快。
在已確定清潔劑和淋洗液的情況下Re正比于管徑與流速的乘積；
Re∝dω
比較普遍的在線清洗過程都有清潔劑在泵的驅(qū)動(dòng)下在設(shè)備與管道循環(huán)的步驟。對(duì)已確定的系統(tǒng)，清潔流量V是固定的。根據(jù)液體的不可壓縮特性，在沒有平行管道和分叉的情況下，不管管徑如何變化，管內(nèi)各點(diǎn)的流量必然相同。
因V=ωS=ωπR2=π/4×ωd2，其中S為管道截面積，
則ω=4/π×V/d2
則Re∝V/d，如V為定值，
則Re∝1/d
由此可知，在系統(tǒng)中，管徑較大的部位或管徑由小變大的部位Re值較小，相對(duì)容易發(fā)生層流，較難被清潔。
層流指流體在導(dǎo)管中流動(dòng)時(shí)，所有質(zhì)點(diǎn)均沿著與管軸平行的方向流動(dòng)。此時(shí)流體的速度在管道軸心處的速度最大，自軸心至管壁速度逐漸減小至等于零。由此可以推斷，如果清潔劑在待清洗設(shè)備中形成了層流，會(huì)很迅速地在殘留物表面形成穩(wěn)定的飽和溶液層，殘留物的溶解速度會(huì)急劇下降，這與靜止?fàn)顟B(tài)下的溶解過程非常相似，從而清潔效率也隨之明顯下降。
因此在清潔中應(yīng)避免層流的產(chǎn)生。流體以湍流形式流動(dòng)時(shí)，雖然宏觀上流體沿管道向一個(gè)方向流動(dòng)，但從微觀上看各質(zhì)點(diǎn)的運(yùn)動(dòng)速度在大小和方向上都隨時(shí)發(fā)生變化。總有部分質(zhì)點(diǎn)的運(yùn)動(dòng)方向相對(duì)垂直于管軸或管壁。這樣殘留物表面也就不會(huì)形成穩(wěn)定的飽和層，溶解的速度就大大提高了，清潔的效率也隨之提高。
因此在清洗過程中，必須保證清潔液以湍流形式流動(dòng)，流體以何種形式流動(dòng)取決于流體雷諾系數(shù)Re的大小。
Re=dωρ/μ
式中，d為管道直徑；ω為流速；ρ為流體密度；μ為黏度。
當(dāng)Re＜2300時(shí)，為層流；Re＞10000時(shí)，為湍流；2300＜Re＜10000時(shí)，為層流和湍流的過渡階段。Re越大，表面湍流越劇烈，即質(zhì)點(diǎn)運(yùn)動(dòng)方向和速率的變化越大，殘留物溶解的速度越快。
在已確定清潔劑和淋洗液的情況下Re正比于管徑與流速的乘積；
Re∝dω
比較普遍的在線清洗過程都有清潔劑在泵的驅(qū)動(dòng)下在設(shè)備與管道循環(huán)的步驟。對(duì)已確定的系統(tǒng)，清潔流量V是固定的。根據(jù)液體的不可壓縮特性，在沒有平行管道和分叉的情況下，不管管徑如何變化，管內(nèi)各點(diǎn)的流量必然相同。
因V=ωS=ωπR2=π/4×ωd2，其中S為管道截面積，
則ω=4/π×V/d2
則Re∝V/d，如V為定值，
則Re∝1/d
由此可知，在系統(tǒng)中，管徑較大的部位或管徑由小變大的部位Re值較小，相對(duì)容易發(fā)生層流，較難被清潔。
對(duì)有多根平行管道尤其是管徑不同的系統(tǒng)，因各管道的流速變化、流量分配各不相同，通常將這些部位列為較難清潔的部位。
此外，切不可忽視那些似乎不直接接觸產(chǎn)品的部位，如復(fù)方氨基酸注射液配制系統(tǒng)一般需安裝防爆安全閥（膜）的歧管、排氣管、充氮管、抽真空管等。這些管道由于投料時(shí)物料微粒的飛揚(yáng)，或因?yàn)榕渲乒迌?nèi)霧化的小液滴隨充氮、抽真空等工藝過程四處飄散而可能被污染。有時(shí)這種污染很輕微，但如果清潔程序未能考慮這些管路，日積月累可能產(chǎn)生嚴(yán)重的后果。
綜合而言，凡是死角、清潔劑不易接觸的部位如帶密封墊圈的管道連接處，壓力、流速迅速變化的部位如有歧管或岔管處、管徑由小變大處、容易吸附殘留物的部位如內(nèi)表面不光滑處等，都應(yīng)視為最難清潔部位。
乳化和化學(xué)反應(yīng)的機(jī)制在微觀上與溶解過程相似，都有清潔劑分子作用于殘留物表面，致其表面的分子脫離或反應(yīng)生成其他物質(zhì)進(jìn)而溶解，因此宏觀上不容易形成湍流的部位也是難清潔的部位。
03
清洗方式的分類及清潔劑選用原則
1
清潔方式的分類
按清洗位置對(duì)清洗方式分類，可將清洗方式分為在線清洗與離線清洗兩類。
按自動(dòng)/手動(dòng)清洗方式分類，可將清洗方式分為自動(dòng)清潔、手動(dòng)清潔兩類。
手動(dòng)清洗為了確保清潔程序的重現(xiàn)性，需要建立文件進(jìn)行詳細(xì)的過程描述，操作人員的培訓(xùn)、充分的監(jiān)控、清晰的書面清潔程序有助于確保手動(dòng)清潔的一致性。
自動(dòng)清洗通常不涉及人員介入，清洗系統(tǒng)通常對(duì)不同的清洗行程進(jìn)行編程，采用自動(dòng)清潔方式可對(duì)自動(dòng)清洗的行程和參數(shù)進(jìn)行一致、穩(wěn)定的監(jiān)控。
在線清潔
大型設(shè)備的清洗可以在設(shè)備的安裝位置進(jìn)行，一般與其用于生產(chǎn)時(shí)的布局非常相似，在線清潔可以是自動(dòng)或手動(dòng)清潔工藝。
在線清潔系統(tǒng)利用噴灑裝置將清潔劑覆蓋工藝設(shè)備表面，并通過物理沖擊除去殘留物，噴淋球可以是靜止的或運(yùn)動(dòng)的（如旋轉(zhuǎn)、擺動(dòng)），這些系統(tǒng)通常被用來清洗大件的設(shè)備，如混合罐、流化床、反應(yīng)器等。
溶劑回流清洗法，在反應(yīng)器中煮沸一些揮發(fā)性溶劑，當(dāng)溶劑的蒸汽在設(shè)備表面冷凝，可以溶解表面上的殘留物。
安慰劑清潔法這種方法需要選用一種不會(huì)對(duì)下批產(chǎn)品質(zhì)量造成不利影響的安慰劑，這種方法的原理是當(dāng)安慰劑在設(shè)備中流動(dòng)時(shí)，會(huì)將上批產(chǎn)品的藥物殘留和工藝殘留清除，這種方法的優(yōu)點(diǎn)是安慰劑在設(shè)備中的加工過程與實(shí)際生產(chǎn)的產(chǎn)品一樣，因此安慰劑與下批產(chǎn)品以同樣的接觸方式接觸表面，缺點(diǎn)是成本高，而且難以證明該清潔工藝的有效性。
離線清洗
對(duì)于安裝后較難清洗的設(shè)備小部件及便攜式工藝設(shè)備，通常拆卸后轉(zhuǎn)移到另一個(gè)指定的清洗間進(jìn)行自動(dòng)或手動(dòng)清洗，手工操作是離線清洗中不可缺的，一般需要在文件中詳細(xì)描述，并進(jìn)行相應(yīng)的培訓(xùn)。
不管采用何種清潔方式，都必須制定一份詳細(xì)的書面規(guī)程，規(guī)定每一臺(tái)設(shè)備的清洗程序，從而保證每個(gè)操作人員都能以相同的方式實(shí)施清洗，并獲得相同的清潔效果。這是進(jìn)行清潔驗(yàn)證的前提。
從保證清潔重現(xiàn)性及驗(yàn)證結(jié)果的可靠性出發(fā)，清潔規(guī)程至少應(yīng)對(duì)以下方面做出規(guī)定：
⑴ 清潔開始前對(duì)設(shè)備必要的拆卸要求和清潔完成后的裝配要求；
⑵ 所用清潔劑的名稱和主要成分；
⑶ 清潔劑的配制方法；
⑷ 清潔劑接觸表面的時(shí)間、溫度、流速等關(guān)鍵參數(shù)；
⑸ 淋洗要求；
⑹ 生產(chǎn)結(jié)束至開始清潔的最長時(shí)間；
⑺ 連續(xù)生產(chǎn)的最長時(shí)間；
⑻ 已清潔設(shè)備用于下次生產(chǎn)前的最長存放時(shí)間。
2
清潔劑的選用
清潔劑應(yīng)能有效溶解殘留物，不腐蝕設(shè)備，且本身易被清除，隨著環(huán)境保護(hù)標(biāo)準(zhǔn)的提高，還應(yīng)要求清潔劑對(duì)環(huán)境盡量無害或可被無害化處理，滿足以上要求并且應(yīng)盡量廉價(jià)。根據(jù)這些標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于水溶性殘留物，水是首選的清潔劑。
從驗(yàn)證的角度，不同批號(hào)的清潔劑應(yīng)當(dāng)有足夠的質(zhì)量穩(wěn)定性。因此不宜提倡采用一般家用清潔劑，因其成分復(fù)雜、生產(chǎn)過程中對(duì)微生物污染不加控制、質(zhì)量波動(dòng)較大且供應(yīng)商不公布詳細(xì)組成。使用這類清潔劑后，還會(huì)帶來另一個(gè)問題，即如何證明清潔劑的殘留達(dá)到了標(biāo)準(zhǔn)。
應(yīng)盡量選擇簡單、成分確切的清潔劑。根據(jù)殘留物和設(shè)備的性質(zhì)，企業(yè)還可自行配制成分簡單效果確切的清潔劑，如一定濃度的酸、堿溶液等。企業(yè)應(yīng)有足夠靈敏的方法檢測清潔劑的殘留情況，并有能力回收或?qū)U液進(jìn)行無害化處理。
一般來說，生產(chǎn)后清潔用到的清潔劑通常分為四類。
水：水通常用于藥品前淋洗、淋洗后和使用稀釋液的配制，但是對(duì)于水容易清洗的殘留物，水也可以直接作為清洗劑使用。清洗用的水包括自來水、軟化水、純化水、注射用水等，通常情況下，用于最終淋洗的水質(zhì)至少與藥品生產(chǎn)用水相當(dāng)，清潔用水的質(zhì)量還應(yīng)符合適用其用途的化學(xué)、微生物與內(nèi)毒素限度要求。
有機(jī)溶劑：有機(jī)溶劑一般用于原料藥合成工藝中的清潔，溶劑的選擇基于殘留物在溶劑中的溶解性，與水不同之處在于，有機(jī)溶劑可以采用溶劑回流清洗法。但其存在安全環(huán)保等方面的影響，所以一般工廠會(huì)首選水作為清潔劑。
酸和堿：酸堿溶液的強(qiáng)酸堿性會(huì)促進(jìn)水解，對(duì)大分子有機(jī)物進(jìn)行水解破壞，使殘留物結(jié)構(gòu)簡化易于清除。酸堿清潔劑有組分單一、價(jià)格低廉同時(shí)容易清除等優(yōu)點(diǎn)，但是市售清潔劑中，如氫氧化鈉，對(duì)于強(qiáng)烈吸附或干燥的殘留的清潔效果有限，并且還有一定的吸潮性和污物懸浮作用。
配方清潔劑：配方清潔劑含多種成分，利用不同的清洗機(jī)制，因此具有更廣泛有效的清潔作用，除了具有市售堿的堿性作用和水解作用外，配方洗滌劑可能提供更好的潤濕和污物滲透性，乳化等相互作用。
清潔操作規(guī)程的要點(diǎn)
應(yīng)在設(shè)備的清潔規(guī)程中規(guī)定一臺(tái)設(shè)備需要拆卸的程度，大多數(shù)設(shè)備，如大容量注射劑的灌裝機(jī)、固體制劑一步制粒機(jī)等在清潔前需要預(yù)先拆卸到一定程度，小針的灌裝機(jī)則幾乎可以說是完全拆卸。應(yīng)有書面的、內(nèi)容清晰完整的拆卸指導(dǎo)，最好附有示意圖，以使操作人員容易理解。
